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Résumé

Cette thèse s’inscrit dans le cadre de l'oncologie comparée et a porté sur l'étude génétique du mélanome muqueux (MM) chez le chien qui développe spontanément des mélanomes buccaux, fréquents dans certaines races et particulièrement sévères. Ils constituent de bons modèles naturels pour les MM humains, rares, très agressifs et sans traitement efficace à ce jour.  L'analyse par séquençage d'exome de 70 cas de MM canin par l'équipe a permis d'identifier des altérations géniques somatiques récurrentes. J'ai d'abord travaillé sur les amplifications focales des chromosomes canins CFA30 et CFA10. Sur une cohorte de 73 cas de MM canins, j'ai montré que ces altérations étaient présentes dans la moitié des cas et que l'amplification du CFA 30 avait une valeur pronostique péjorative (médiane de survie de 159 vs. 317 jours). Nous avons montré que ces gènes amplifiés étaient surexprimés et avaient un rôle dans la prolifération cellulaire.  L'analyse  du séquençage du génome de lignées cellulaire canines a montré que ces amplifications focales  signaient des réarrangements chromosomiques complexes, à l'image de ce qui est observé dans les MM humains. En parallèle, l'analyse transcriptomique de 32 cas de MM canins nous a permis de distinguer deux sous-groupes moléculaires : l'un caractérisé par la surexpression de gènes de l'immunité et l'autre par la surexpression d'oncogènes comme TERT et MITF. De plus, ces deux groupes se distinguent par le nombre et type de variants structuraux, plus nombreux dans le second.  Ces résultats suggèrent l'utilisation de l'immunothérapie et de thérapies ciblées respectivement.  Ces travaux ont donc permis de mieux caractériser les MM canins sur le plan génétique et ouvrent des perspectives thérapeutiques avec les essais cliniques chez le chien, profitant à la recherche translationnelle en médecine humaine et vétérinaire pour les mélanomes non liés aux UV.